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《当然》：绿灯变冥灯！斯坦福科学家发明神奇小分子，能让促凋一火卵白随着促癌卵白走位，促进癌细胞亏本

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*仅供医学专科东谈主士阅读参考

细胞中存在着一类零散的卵白质，通过辘集到DNA上特定区域来调控基因的转录历程，掌控着细胞的存一火、代谢、功能活性等“胞生大事”。这些卵白质称为转录因子。

在免疫细胞，尤其是生发中心B细胞中，转录因子BCL6阻扰与细胞亏本联系的基因抒发，从而促进生发中心B细胞的增殖和生计。然则，当生发中心B细胞发生恶化发展为弥散性大B细胞（DLBCL）时，BCL6成为肿瘤细胞走避亏本、特殊增殖的热切技能。

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对此，已有究诘标明，研发药物来阻扰BCL6或促进BCL6降解是个前途。但由于难以将细胞中扫数的BCL6齐三军覆灭，这些颐养步地下仍然存在不少BCL6不逞之徒，无法叫停肿瘤细胞的增殖和存活。

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今天，一篇发表在《当然》期刊上的著述玩儿出了新套路——由BCL6带路，重启肿瘤细胞的亏本设施。

好意思国斯坦福大学的Nathanael S. Gray、Gerald R. Crabtree过火共事们期骗周边性化学开采物（CIP）技能，打算了一种化学小分子，定名为转录/表不雅遗传CIP1（TCIP1），巧合灵验激活肿瘤细胞的促凋一火设施，杀伤DLBCL细胞[1]。

论文首页截图

咱先来说说TCIP1的旨趣。

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在细胞内，BCL6属于转录阻扰因子，与细胞周期阻扰卵白、促凋一火因子、DNA毁伤派遣因子的编码基因动手子序列辘集后，阻扰这些基因抒发，匡助肿瘤细胞保握高度增殖情景并免于亏本。

欧阳自远曾概括自己职业生涯，是由“地”向“天”的转变。公开资料显示，欧阳自远于1952年考入北京地质学院勘探系，后被中国科学院地质研究所录取为矿床学副博士研究生，主要研究长江中下游铁矿与铜矿的成因与找矿方向。1957年，苏联成功发射人类历史上第一颗人造地球卫星，拉开了人类空间时代到来的维度。

相背，表不雅遗传调整因子BRD4卵白巧合热烈激活这些基因抒发。

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TCIP1是一种化学小分子，一端是BCL6辘集结构域，一端是BRD4辘集结构域。在TCIP1的作用下，BCL6与BRD4之间的鸠攀附用增强，造成走漏的团聚物。此时，BCL6多了个挂件，当其到达位点时，BRD4也就位，动手那些被BCL6阻扰的基因抒发。

这么一来，从BCL6，到TCIP1开采造成的团聚物，转录阻扰因子良晌万变成为转录激活因子，导致肿瘤细胞内促凋一火基因的转录设施被激活。肿瘤细胞内照亮生计谈路的明灯BCL6，反倒成为指点其走向亏本的冥灯。

BCL6、TCIP1调控转录的机制[2]

从效果上来看，体外推行截止领路，仅用时15分钟，TCIP1就能使BRD4与基因组上BCL6辘集位点的互作增强50%，并动手促凋一火基因干预转录阶段。时刻分别荧光共振能量转移（TR-FRET）瓜分析截止也解说，TCIP1、BRD4和BCL6造成的三元复合物结构走漏。

依赖于BRD4、BCL6的存在，即使是对化疗耐药或具有TP53基因突变的弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞，TCIP1也推崇出赶快且强效的杀伤作用，72小时内的半数灵验浓度（EC50）为1-10nM。

与对照组比较，TCIP1快速灵验杀伤肿瘤细胞

与预期相符，TCIP1的使用巧合使弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中数百个基因抒发上调，其中包括好多已知的BCL6作用位点。更热切的是，究诘者们发现，在还不到1nM的剂量下，TCIP1巧合在2小时内权臣下调DLBCL细胞内致癌基因MYC的抒发，不外机制尚不明晰。

使用TCIP1后细胞内不同卵白的编码基因水平发生不同转换

不仅如斯，究诘者们在小鼠推行中，进行对TCIP1的耐受性、药代能源学特点和靶点辘集性能进行了评估。

他们按照10 mg/kg的剂量每天给野生型小鼠（C57BL/6）腹腔打针TCIP1，5天后在小鼠脾脏中不雅察到权臣的转录组学变化，但莫得发生不良反映。经受TCIP1颐养的小鼠体重莫得发生彰着转换，血液检测截止也指示莫得出现炎症浸润等特殊症状。

在小鼠推行中TCIP1耐受性邃密

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关于这项究诘效果，Nathanael S. Gray、Gerald R. Crabtree等东谈主暗意，之前靶向BCL6的颐养计谋，齐是通过使BCL6功能丧失来达成的，这会面对一个不能幸免的问题，那即是需要将细胞内扫数的BCL6齐落花活水材干取得颐养效果。

不同于此，他们研发的TCIP1特殊于给BCL6赋予新的功能，即转录激活作用，这意味着TCIP1只需要对细胞中一小部分BCL6进行调整、附带上BRD4，即可激活促凋一火设施，产生杀伤效果。

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另外，TCIP1还有马上取材的上风，只需要细胞内源性转录因子和表不雅修饰因子就不错完成任务，而不需要引入基因修饰、具有较低基因组特异性的转录因子。

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一言以蔽之，TCIP1的出现为抗癌提供了新的念念路，期待以前TCIP1在其它癌种或其它医学鸿沟的应用。

参考文件：

本文作家丨张艾迪